Antikoagulanzien und ihre Verwendung in der Medizin

Antikoagulanzien sind Antikoagulanzien, die die Bildung von Blutgerinnseln im Blutkreislauf verhindern. Sie halten das Blut in einem flüssigen Zustand und stellen seine Fließfähigkeit mit Gefäßintegrität sicher. Sie sind in natürliche Antikoagulantien und synthetische unterteilt. Die ersteren werden im Körper produziert, die letzteren werden künstlich hergestellt und in der Medizin als Arzneimittel verwendet.

Natürlich

Sie können physiologisch und pathologisch sein. Physiologische Antikoagulanzien sind normalerweise im Plasma vorhanden. Bei einigen Krankheiten treten pathologische Symptome im Blut auf.

Physiologische Antikoagulanzien werden in primäre und sekundäre unterteilt. Primär werden vom Körper unabhängig synthetisiert und befinden sich ständig im Blut. Sekundäre werden während der Spaltung von Gerinnungsfaktoren während der Bildung von Fibrin und seiner Auflösung gebildet.

Primäre natürliche Antikoagulanzien

Sie sind normalerweise in Gruppen unterteilt:

  1. Antithromboplastine.
  2. Antithrombin.
  3. Inhibitoren der Fibrin-Selbstorganisation.

Bei einer Abnahme des Niveaus der primären physiologischen Antikoagulanzien im Blut besteht das Risiko einer Thrombose.

Diese Gruppe von Substanzen umfasst:

  • Heparin. Es ist ein Polysaccharid, das in Mastzellen synthetisiert wird. Signifikante Mengen finden sich in Lunge und Leber. In großen Dosen stört es den Blutgerinnungsprozess in allen Stadien und hemmt eine Reihe von Thrombozytenfunktionen.
  • Antithrombin III. Es wird in der Leber synthetisiert und bezieht sich auf Alpha-Glykoproteine. Reduziert die Aktivität von Thrombin und einigen aktivierten Gerinnungsfaktoren, beeinflusst jedoch nicht inaktive Faktoren. Die Antikoagulans-Plasmaaktivität beträgt 75%, bereitgestellt durch Antithrombin III.
  • Protein C. Es wird von den Zellen des Leberparenchyms synthetisiert und ist im Blut inaktiv. Angetrieben zur Thrombinaktivität.
  • Protein S. Es wird je nach Vitamin K von Endothelzellen und Leberparenchym (Hepatozyten) synthetisiert.
  • Alpha-Makroglobulin.
  • Antithromboplastine.
  • Kontaktinhibitor.
  • Lipidinhibitor.
  • Komplementinhibitor-I.

Sekundäre physiologische Antikoagulanzien

Wie bereits erwähnt, entstehen sie bei der Blutgerinnung und Auflösung von Fibringerinnseln beim Abbau bestimmter Gerinnungsfaktoren, die durch Abbau ihre Gerinnungseigenschaften verlieren und Antikoagulation erlangen. Diese beinhalten:

  • Antithrombin I..
  • Antithrombin IX.
  • Metafaktoren XIa und Va.
  • Febrinopeptide.
  • Auto-II-Antikoagulans.
  • Antithromboplastine.
  • PDF - Produkte, die während der Spaltung (Abbau) von Fibrin unter Einwirkung von Plasmin gebildet werden.

Pathologische Antikoagulanzien

Bei einigen Krankheiten können sich im Blut spezifische Antikörper bilden und ansammeln, die die Blutgerinnung stören. Sie können gegen beliebige Gerinnungsfaktoren hergestellt werden, am häufigsten werden jedoch Inhibitoren der Faktoren VIII und IX gebildet. Bei einigen Autoimmunerkrankungen treten im Blut pathologische Proteine ​​auf, die eine Antithrombinwirkung haben oder die Gerinnungsfaktoren II, V, Xa hemmen.

Antikoagulanzien

Künstliche Antikoagulanzien, von denen eine große Anzahl entwickelt wurde, sind in der modernen Medizin unverzichtbare Arzneimittel.

Anwendungshinweise

Indikationen für die Einnahme oraler Antikoagulanzien sind:

  • Herzinfarkt;
  • Lungeninfarkt;
  • Herzinsuffizienz;
  • Thrombophlebitis der Beinvenen;
  • Thrombose von Venen und Arterien;
  • Phlebeurysmus;
  • thrombotische und embolische Schlaganfälle;
  • embolische Gefäßläsionen;
  • chronisches Aneurysma;
  • Arrhythmien;
  • künstliche Herzklappen;
  • Prävention von Atherosklerose der Gefäße des Gehirns, des Herzens und der peripheren Arterien;
  • Mitralherzdefekte;
  • Thromboembolie nach der Geburt;
  • Prävention von Thrombosen nach der Operation.

Einstufung von Antikoagulanzien

Arzneimittel dieser Gruppe werden in Abhängigkeit von der Geschwindigkeit und dem Wirkungsmechanismus sowie von der Dauer der Wirkung in direkt und indirekt unterteilt. Beeinflussen direkt direkt die Blutgerinnungsfaktoren und hemmen deren Aktivität. Indirekte Wirkung indirekt: Sie verlangsamen die Synthese von Faktoren in der Leber. Erhältlich in Tabletten, in injizierbaren Lösungen in Form einer Salbe.

Direkte

Arzneimittel dieser Gruppe wirken direkt auf Gerinnungsfaktoren, daher werden sie als schnell wirkende Arzneimittel bezeichnet. Sie verhindern die Bildung von Fibrinfilamenten, verhindern die Bildung von Blutgerinnseln und stoppen das Wachstum bestehender. Sie sind in mehrere Gruppen unterteilt:

  • Heparine;
  • Hirudin;
  • Heparin mit niedrigem Molekulargewicht;
  • Natriumhydrocytrat;
  • Danaparoid, Lepirudin.

Heparin
Dies ist das bekannteste und häufigste direkt wirkende Antikoagulans. Es wird intravenös, unter die Haut und intramuskulär verabreicht und wird auch als lokales Heilmittel in Form einer Salbe verwendet. Heparin-Medikamente umfassen:

  • Nadroparin;
  • Adreparin;
  • Parnaparin;
  • Tinzaparin;
  • Dalteparin;
  • Reviparin;
  • Enoxaparin.

Lokale Heparine zeichnen sich durch eine geringe Gewebepermeabilität und eine nicht sehr hohe Effizienz aus. Sie werden zur Behandlung von Krampfadern der Beine, Hämorrhoiden und Blutergüssen angewendet. Die folgenden Medikamente mit Heparin sind am bekanntesten und werden am häufigsten verwendet:

  • Lyoton-Gel;
  • Heparinsalbe;
  • Trombless Gel;
  • Venolife;
  • Hepatrombin;
  • Troxevasin NEO.

Heparine zur intravenösen und subkutanen Verabreichung sind eine große Gruppe von Medikamenten, die einzeln ausgewählt und während der Behandlung nicht durch eines ersetzt werden, da sie in ihrer Wirkung nicht gleichwertig sind. Die Aktivität dieser Medikamente erreicht nach etwa drei Stunden ihr Maximum und die Wirkung dauert einen Tag. Diese Heparine reduzieren die Aktivität von Gewebe- und Plasmafaktoren, blockieren Thrombin, verhindern die Bildung von Fibrinfilamenten und verhindern die Blutplättchenadhäsion..

Zur Behandlung von tiefen Venenthrombosen werden üblicherweise Herzinfarkt, Lungenembolie, Angina pectoris, Nadroparin, Enoxaparin, Deltaparin verschrieben.

Um Thromboembolien und Thrombosen vorzubeugen, werden Heparin und Reviparin verschrieben.

Natriumhydrocytrat
Dieses Antikoagulans wird in der Laborpraxis eingesetzt. Um eine Blutgerinnung zu verhindern, wird es in Reagenzgläser gegeben. Es wird zur Konservierung von Blut und Bestandteilen verwendet.

Indirekt

Sie reduzieren die Produktion bestimmter Gerinnungsfaktoren in der Leber (VIII, IX, X, Prothrombin), verlangsamen die Bildung von S- und C-Proteinen und blockieren die Produktion von Vitamin K..

Diese beinhalten:

  1. Derivate Indan-1,3-dion. Vertreter - Fenilin. Dieses orale Antikoagulans ist in Tabletten erhältlich. Seine Wirkung beginnt 8 Stunden nach der Verabreichung und erreicht die maximale Effizienz an einem Tag. Während der Aufnahme ist es notwendig, den Prothrombinindex zu überwachen und den Urin auf das Vorhandensein von Blut zu überprüfen.
  2. Cumarin. In der natürlichen Umgebung kommt Cumarin in Pflanzen (Bison, süßer Klee) in Form von Zucker vor. Zum ersten Mal wurde ein Derivat, Dicumarin, das in den 20er Jahren des 20. Jahrhunderts aus Klee isoliert wurde, zur Behandlung von Thrombosen verwendet..

Indirekte Antikoagulanzien umfassen die folgenden Medikamente:

Warfarin sollte bei bestimmten Nieren- und Lebererkrankungen, Thrombozytopenie, akuten Blutungen und Blutungsneigung während der Schwangerschaft mit Laktasemangel, angeborenem Mangel an Proteinen C und S, DIC nicht getrunken werden, wenn die Galaktose- und Glukoseabsorption beeinträchtigt ist.

Nebenwirkungen sind Bauchschmerzen, Erbrechen, Durchfall, Übelkeit, Blutungen, Urolithiasis, Nephritis, Allopezie und Allergien. Hautausschlag, Juckreiz, Ekzeme, Vaskulitis können auftreten..

Der Hauptnachteil von Warfarin ist das hohe Blutungsrisiko (Magen-Darm-, Nasen- und andere).

Orale Antikoagulanzien der nächsten Generation (PLA)

Moderne Antikoagulanzien sind für die Behandlung vieler Krankheiten wie Herzinfarkt, Thrombose, Arrhythmien, Ischämie und vielen anderen unverzichtbar. Leider haben Medikamente, die sich als wirksam erwiesen haben, viele Nebenwirkungen. Die Entwicklung hört jedoch nicht auf, und auf dem Pharmamarkt erscheinen regelmäßig neue orale Antikoagulanzien. PLA haben sowohl Vor- als auch Nachteile. Wissenschaftler suchen nach universellen Mitteln, die gegen verschiedene Krankheiten eingesetzt werden können. Medikamente werden sowohl für Kinder als auch für Patienten entwickelt, für die sie derzeit kontraindiziert sind.

Neue Antikoagulanzien haben folgende Vorteile:

  • Wenn sie eingenommen werden, verringert sich das Blutungsrisiko.
  • Die Wirkung des Arzneimittels tritt innerhalb von 2 Stunden auf und hört schnell auf.
  • Medikamente können von Patienten eingenommen werden, bei denen Warfarin kontraindiziert ist;
  • der Einfluss anderer Mittel und konsumierter Lebensmittel wird verringert;
  • Die Hemmung von Thrombin und Thrombin-gebundenem Faktor ist reversibel.

Die neuen Medikamente haben auch Nachteile:

  • viele Tests für jedes Werkzeug;
  • Sie müssen regelmäßig trinken, während die Einnahme alter Medikamente aufgrund der Langzeitwirkung übersprungen werden kann.
  • Unverträglichkeit bei einigen Patienten, die bei der Einnahme alter Tabletten keine Nebenwirkungen hatten;
  • Blutungsrisiko im Verdauungstrakt.

Indirekte Antikoagulanzien unterscheiden sich noch nicht radikal von Warfarin, Dikumarin, Sinkumar.

Neue Medikamente Apixaban, Rivaroxaban, Dabigatran können eine Alternative für Vorhofflimmern sein. Ihr Hauptvorteil ist, dass es während ihrer Einnahme nicht notwendig ist, ständig Blut zu spenden, und dass sie nicht mit anderen Arzneimitteln interagieren. Gleichzeitig sind diese Medikamente auch wirksam und können einen Schlaganfall mit Arrhythmien verhindern. Das Blutungsrisiko ist entweder gleich oder niedriger.

Was du wissen musst

Patienten, denen orale Antikoagulanzien verschrieben werden, sollten wissen, dass sie eine große Anzahl von Kontraindikationen und Nebenwirkungen haben. Wenn Sie diese Arzneimittel einnehmen, müssen Sie eine Diät einhalten und zusätzliche Blutuntersuchungen durchführen. Es ist wichtig, die tägliche Dosis von Vitamin K zu berechnen, da Antikoagulanzien den Stoffwechsel stören. Überwachen Sie regelmäßig einen Laborindikator wie INR (oder IPT). Der Patient sollte die ersten Symptome einer inneren Blutung kennen, um rechtzeitig Hilfe zu suchen und das Medikament zu wechseln.

Thrombozytenaggregationshemmer

Arzneimittel dieser Gruppe tragen ebenfalls zur Blutverdünnung bei und verhindern Blutgerinnsel, aber ihr Wirkungsmechanismus ist unterschiedlich. Disaggregationsmittel verringern die Blutgerinnungsfähigkeit aufgrund der Fähigkeit, die Blutplättchenadhäsion zu hemmen. Sie werden verschrieben, um die Wirkung von Antikoagulanzien zu verstärken. Darüber hinaus wirken sie krampflösend und vasodilatierend. Die beliebtesten Thrombozytenaggregationshemmer:

  • Aspirin ist das bekannteste dieser Gruppe. Es gilt als ein sehr wirksames Instrument, das Blutgefäße erweitert, Blut verdünnt und die Bildung von Blutgerinnseln verhindert..
  • Tirofiban - verhindert die Blutplättchenadhäsion.
  • Ticlopidin - angezeigt für Herzischämie, Herzinfarkt, zur Vorbeugung von Thrombosen.
  • Dipyridamol ist ein Vasodilatator.
  • Eptifibatitis - blockiert die Blutplättchenadhäsion.

Eine neue Generation von Arzneimitteln umfasst das Arzneimittel Brilint mit dem Wirkstoff Ticagrelor. Es ist ein reversibler P2U-Rezeptorantagonist..

Natürliche Blutverdünner

Anhänger der Behandlung mit alternativen Methoden werden verwendet, um eine Gras-Thrombose mit blutverdünnender Wirkung zu verhindern. Die Liste solcher Pflanzen ist ziemlich lang:

  • Rosskastanie;
  • Weidenrinde;
  • Maulbeere;
  • Kleeblatt;
  • Wermut;
  • Mädesüß Mädesüß:
  • Rotklee;
  • Lakritzwurzel;
  • Ausweichen der Pfingstrose;
  • Chicorée und andere.

Vor der Behandlung mit Kräutern ist es ratsam, einen Arzt zu konsultieren: Möglicherweise sind nicht alle Pflanzen nützlich.

Fazit

Antikoagulanzien sind unverzichtbare Medikamente zur Behandlung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen. Sie können sie nicht selbst nehmen. Sie haben viele Kontraindikationen und Nebenwirkungen, und die unkontrollierte Einnahme dieser Medikamente kann zu Blutungen führen, einschließlich versteckter Blutungen. Verschreiben Sie sie und bestimmen Sie die Dosierung sollte ein Arzt sein, der in der Lage ist, alle Merkmale des Krankheitsverlaufs und mögliche Risiken zu berücksichtigen. Während der Behandlung ist eine regelmäßige Laborüberwachung erforderlich..

Es ist wichtig, Antikoagulanzien und Thrombozytenaggregationshemmer nicht mit Thrombolytika zu verwechseln. Der Hauptunterschied besteht darin, dass erstere ein Blutgerinnsel nicht zerstören, sondern nur seine Entwicklung verhindern oder verlangsamen können. Thrombolytika sind intravaskuläre Medikamente, die Blutgerinnsel auflösen.

Antikoagulanzien - die Wirksamkeit von Arzneimitteln mit direkter und indirekter Wirkung, eine neue Generation, Indikationen und Kontraindikationen

Nach 50 Jahren werden die Gefäße weniger elastisch und es besteht die Gefahr von Blutgerinnseln. Um das Risiko einer übermäßigen Thrombose zu vermeiden, verschreiben Ärzte Antikoagulanzien. Antikoagulanzien werden auch zur Behandlung von Krampfadern verschrieben..

Antikoagulanzien sind eine Gruppe von Arzneimitteln, die die Bildung von Blutgerinnseln im Blut beeinflussen. Sie verhindern die Blutplättchengerinnung und beeinflussen die Hauptstadien der funktionellen Aktivität von Blutgerinnseln, wodurch die Blutplättchengerinnung blockiert wird.

Um die Anzahl der tragischen Folgen von Erkrankungen des Herz-Kreislauf-Systems zu verringern, verschreiben Ärzte Antikoagulanzien.

Der Hauptwirkungsmechanismus von Antikoagulanzien besteht darin, die Bildung und Zunahme von Blutgerinnseln zu verhindern, die ein Arteriengefäß verstopfen können, wodurch das Risiko eines Schlaganfalls und eines Myokardinfarkts verringert wird.

Einstufung von Antikoagulanzien

Basierend auf dem Wirkungsmechanismus auf den Körper, der Geschwindigkeit, mit der eine positive Wirkung erzielt wird, und der Wirkdauer werden Antikoagulanzien in direkte und indirekte unterteilt. Die erste Gruppe umfasst Medikamente, die einen direkten Einfluss auf die Blutgerinnung haben und deren Geschwindigkeit stoppen.

Indirekte Antikoagulanzien haben keine direkte Wirkung, sie werden in der Leber synthetisiert und verlangsamen so die Hauptfaktoren der Blutgerinnung. Sie sind in Form von Tabletten, Salben und Injektionen erhältlich.

Direkt wirkende Antikoagulanzien

Sie sind schnell wirkende Medikamente, die einen direkten Einfluss auf die Blutgerinnung haben. Sie sind an der Bildung von Blutgerinnseln im Blut beteiligt und stoppen die Bildung bereits gebildeter Fibrinfilamente.

Direkt wirkende Antikoagulanzien haben mehrere Gruppen von Arzneimitteln:

  1. Natriumhydrocitrat.
  2. Heparin.
  3. Heparin mit niedrigem Molekulargewicht.
  4. Hirudin.
  5. Danaparoid, Lepirudin.

Heparin ist weithin als direkt wirkendes Antikoagulans bekannt. Meistens wird es in Form einer Salbe angewendet oder intravenös oder intramuskulär verabreicht. Die Hauptarzneimittel der Heparin-Reihe sind: Reviparin-Natrium, Adreparin, Enoxaparin, Nadroparin-Calcium, Parnaparin-Natrium, Tinzaparin-Natrium.

In den meisten Fällen haben Heparinsalben, die in die Haut eindringen, keine zu hohe Wirksamkeit. In der Regel werden sie zur Behandlung von Hämorrhoiden, Krampfadern der Beine und bei Blutergüssen verschrieben. Beliebte Salben auf Heparinbasis sind:

Medikamente auf Heparinbasis werden immer individuell für die intravenöse und subkutane Verabreichung ausgewählt..

Normalerweise beginnen Heparine einige Stunden nach der Einnahme eine therapeutische Wirkung auszuüben, während sie ihre Wirkung auf den Körper den ganzen Tag über beibehalten. Heparine reduzieren die Aktivität von Plasma- und Gewebefaktoren, blockieren Thrombin und dienen als Barriere für die Bildung von Fibrinfilamenten, wodurch die Blutplättchenadhäsion verhindert wird.

Indirekte Antikoagulanzien

Sie reduzieren die Produktion von Prothrombin in der Leber, blockieren die Produktion von Vitamin K, verlangsamen die Bildung der Proteine ​​S und C und beeinflussen dadurch die Blutgerinnung.

Die Gruppe der indirekten Antikoagulanzien umfasst:

  1. Derivate Indan-1,3-dion, die immer in Tablettenform erhältlich sind. Die Wirkung der Verwendung des Arzneimittels tritt nach 8 Stunden auf und hält einen Tag lang an.
  2. Cumarin - der Hauptwirkstoff des Arzneimittels kommt in Form von Zuckern in einer Reihe von Pflanzen vor: Süßklee, Bison. Das Medikament dieser Gruppe wurde erstmals im 20. Jahrhundert erfunden und aus Kleeblättern gewonnen. Cumarin-Medikamente umfassen (Warfarin, Neodicumarin, Acenocumarol (Sincumar)).

Orale Antikoagulanzien der neuen Generation

Heute ist die moderne Gruppe von Antikoagulanzien bei der Behandlung von Krankheiten wie Arrhythmie, Ischämie, Thrombose, Herzinfarkt usw. unverzichtbar geworden. Wie jedes Medikament haben sie jedoch eine Vielzahl von Nebenwirkungen. Die Pharmaindustrie steht nicht still und die Forschung nach Antikoagulanzien, die keine Nebenwirkungen auf andere Organe haben, wird bis heute fortgesetzt..

Darüber hinaus sind sie nicht bei allen Arten von Krankheiten zur Anwendung zugelassen. Derzeit wird eine solche Gruppe von Antikoagulanzien aktiv entwickelt, die in Zukunft für Kinder, schwangere Frauen und eine Reihe von Patienten, denen die Behandlung mit aktuellen Antikoagulanzien untersagt ist, nicht kontraindiziert sein wird.

Vorteile und Nachteile

Die positiven Eigenschaften von Antikoagulanzien sind:

  • Reduzieren Sie das Blutungsrisiko erheblich.
  • Die Zeit des Beginns der Wirkung des Arzneimittels wurde auf 2 Stunden verkürzt und sie werden leicht aus dem Körper ausgeschieden;
  • Das Spektrum der Patienten, die Antikoagulanzien verwenden können, hat sich aufgrund eines verringerten Risikos für Nebenwirkungen des Arzneimittels (Leber- und Magen-Darm-Erkrankungen, Laktaseintoleranz usw.) erweitert.
  • Die Wirkung anderer Medikamente und Lebensmittel auf die Wirkung von Antikoagulanzien wurde signifikant verringert.

Die Antikoagulanzien der neuen Generation haben jedoch ihre Nachteile:

  1. Der Konsum von Medikamenten ist im Gegensatz zu Antikoagulanzien der alten Generation, deren Konsum übersprungen werden könnte, regelmäßig.
  2. Es besteht die Gefahr von Blutungen im Magen-Darm-Trakt.
  3. Während der Anwendung hatten viele Patienten eine Unverträglichkeit gegenüber der neuen Generation von Antikoagulanzien, da keine Nebenwirkungen der alten Modifikationsmedikamente auftraten.

Die Wirksamkeit der Medikamente ist nach wie vor bewiesen, sie reduzieren das Risiko eines Schlaganfalls oder Herzinfarkts bei jeder Art von Arrhythmie..

Denken Sie bei der Verschreibung oraler Antikoagulanzien daran, dass es viele Nebenwirkungen und Kontraindikationen gibt. Lesen Sie vor dem Gebrauch unbedingt die Anweisungen für das Medikament und konsultieren Sie Ihren Arzt. Vergessen Sie nicht, dass Sie bei der Einnahme von Antikoagulanzien eine spezielle Diät einhalten müssen, sich monatlich untersuchen lassen und bestimmte Blutwerte überprüfen müssen. Bei Verdacht auf innere Blutungen müssen Sie sofort einen Arzt aufsuchen. In diesen Fällen, wenn Antikoagulanzien Blutungen verursachen, muss das Medikament durch ein anderes ersetzt werden.

Thrombozytenaggregationshemmer und Antikoagulanzien: der Unterschied zwischen Medikamenten

Thrombozytenaggregationshemmer verdünnen das Blut und verhindern die Bildung von Blutgerinnseln in den Gefäßen. Der Wirkungsmechanismus auf den Körper in ihnen unterscheidet sich von Antikoagulanzien. Am gefragtesten sind Thrombozytenaggregationshemmer:

  • Aspirin ist weltweit am beliebtesten. Allergiker reagieren jedoch häufig auf diese Substanz.
  • Dipyridamol - erweitert Blutgefäße;
  • Ticlopidin - zur Behandlung von koronaren Herzerkrankungen, Herzinfarkten sowie zur Vorbeugung von Thrombosen;
  • Tirofiban - verhindert die Blutplättchenadhäsion;
  • Eptifibatid - wirkt blockierend auf die Blutplättchenadhäsion.

Indem sie die Blutplättchenadhäsion stoppen, verringern sie die Blutgerinnung. Darüber hinaus sind sie krampflösende Mittel und Vasodilatatoren.

Pharmakologische Gruppe - Antikoagulanzien

Untergruppenvorbereitungen sind ausgeschlossen. Aktivieren

Beschreibung

Antikoagulanzien hemmen im Allgemeinen das Auftreten von Fibrinsträngen; Sie verhindern Thrombosen, tragen zur Beendigung des Wachstums bereits aufgetretener Blutgerinnsel bei und verstärken die Wirkung auf endogene fibrinolytische Enzyme auf Blutgerinnsel.

Antikoagulanzien werden in zwei Gruppen eingeteilt: a) direkte Antikoagulanzien - schnell wirkend (Heparin-Natrium, Calcium-Nadroparin, Enoxaparin-Natrium usw.), wirksam in vitro und in vivo; b) indirekte Antikoagulantien (Vitamin-K-Antagonisten) - lang wirkend (Warfarin, Phenindion, Acenocoumarol usw.) wirken nur in vivo und nach der Latenzzeit.

Die gerinnungshemmende Wirkung von Heparin ist aufgrund der Bildung von Komplexen mit vielen Hämokoagulationsfaktoren mit einer direkten Wirkung auf das Blutgerinnungssystem verbunden und äußert sich in der Hemmung der Gerinnungsphasen I, II und III. Heparin selbst wird nur in Gegenwart von Antithrombin III aktiviert.

Indirekte Antikoagulanzien - Derivate von Oxycumarin, Indandion, hemmen kompetitiv die Vitamin-K-Reduktase, hemmen deren Aktivierung im Körper und stoppen die Synthese von K-Vitamin-abhängigen Plasma-Hämostase-Faktoren - II, VII, IX, X..

Antikoagulanzien: Hauptmedikamente

Komplikationen durch Gefäßthrombose sind die Haupttodesursache bei Herz-Kreislauf-Erkrankungen. In der modernen Kardiologie wird daher großer Wert darauf gelegt, die Entwicklung von Thrombosen und Embolien (Blockaden) von Blutgefäßen zu verhindern. Die Blutgerinnung in ihrer einfachsten Form kann als Wechselwirkung zweier Systeme dargestellt werden: Blutplättchen (Zellen, die für die Bildung eines Blutgerinnsels verantwortlich sind) und im Blutplasma gelöste Proteine ​​- Gerinnungsfaktoren, die Fibrin produzieren. Der resultierende Thrombus besteht aus einem Konglomerat von Blutplättchen, die in Fibrinfäden verwickelt sind.

Um die Bildung von Blutgerinnseln zu verhindern, werden zwei Gruppen von Arzneimitteln verwendet: Thrombozytenaggregationshemmer und Antikoagulantien. Thrombozytenaggregationshemmer verhindern die Bildung von Thrombozytengerinnseln. Antikoagulanzien blockieren enzymatische Reaktionen, die zur Fibrinbildung führen.

In unserem Artikel werden wir die Hauptgruppen von Antikoagulanzien, Indikationen und Kontraindikationen für ihre Verwendung, Nebenwirkungen betrachten.

Einstufung

Je nach Anwendungsort werden Antikoagulanzien mit direkter und indirekter Wirkung unterschieden. Direkt wirkende Antikoagulanzien hemmen die Synthese von Thrombin, hemmen die Bildung von Fibrin aus Fibrinogen im Blut. Indirekte Antikoagulanzien hemmen die Bildung von Blutgerinnungsfaktoren in der Leber.

Direkte Gerinnungsmittel: Heparin und seine Derivate, direkte Thrombininhibitoren sowie selektive Inhibitoren von Faktor Xa (einem der Gerinnungsfaktoren). Indirekte Antikoagulanzien umfassen Vitamin-K-Antagonisten.

  1. Vitamin K-Antagonisten:
    • Fenindion (Phenylinum);
    • Warfarin (Warfarex);
    • Acenocumarol (Sincumar).
  2. Heparin und seine Derivate:
    • Heparin;
    • Antithrombin III;
    • Dalteparin (Fragmentin);
    • Enoxaparin (Anfibra, Hemapaxan, Clexan, Enixum);
    • Nadroparin (Fraxiparin);
    • Parnaparin (Fluxum);
    • Sulodexid (Angioflux, Wessel-Duett f);
    • Bemiparin (Tsibor).
  3. Direkte Thrombininhibitoren:
    • Bivalirudin (Angiox);
    • Dabigatran Etexilate (Pradax).
  4. Selektive Faktor Xa-Inhibitoren:
    • Apixaban (Elikvis);
    • Fondaparinux (Arikstra);
    • Rivaroxaban (Xarelto).

Vitamin K-Antagonisten

Indirekte Antikoagulanzien sind die Grundlage für die Prävention thrombotischer Komplikationen. Ihre Tablettenformen können lange Zeit ambulant eingenommen werden. Die Verwendung indirekter Antikoagulanzien hat nachweislich die Häufigkeit thromboembolischer Komplikationen (Herzinfarkt, Schlaganfall) mit Vorhofflimmern und das Vorhandensein einer künstlichen Herzklappe verringert.

Phenylin wird derzeit aufgrund des hohen Risikos unerwünschter Wirkungen nicht verwendet. Sinkumar hat eine lange Wirkdauer und reichert sich im Körper an. Daher wird es aufgrund von Schwierigkeiten bei der Überwachung der Therapie nur selten angewendet. Das häufigste Vitamin-K-Antagonisten-Medikament ist Warfarin..

Warfarin unterscheidet sich von anderen indirekten Antikoagulanzien durch die frühe Wirkung (10 bis 12 Stunden nach der Verabreichung) und das rasche Aufhören unerwünschter Wirkungen, wenn die Dosis reduziert oder das Arzneimittel abgesetzt wird.

Der Wirkungsmechanismus ist mit dem Antagonismus dieses Arzneimittels und von Vitamin K verbunden. Vitamin K ist an der Synthese bestimmter Gerinnungsfaktoren beteiligt. Unter der Wirkung von Warfarin wird dieser Prozess gestört..

Warfarin wird verschrieben, um die Bildung und das Wachstum von venösen Blutgerinnseln zu verhindern. Es wird zur Langzeittherapie bei Vorhofflimmern und bei Vorhandensein eines intrakardialen Thrombus eingesetzt. Unter diesen Bedingungen ist das Risiko von Herzinfarkten und Schlaganfällen, die mit einer Verstopfung der Blutgefäße durch abgelöste Partikel eines Blutgerinnsels verbunden sind, signifikant erhöht. Die Verwendung von Warfarin hilft, diese schwerwiegenden Komplikationen zu verhindern. Dieses Medikament wird häufig nach einem Myokardinfarkt angewendet, um eine wiederkehrende Koronarkatastrophe zu verhindern..

Nach Herzklappenprothesen wird Warfarin mindestens einige Jahre nach der Operation benötigt. Dies ist das einzige Antikoagulans, das zur Vorbeugung von Blutgerinnseln an künstlichen Herzklappen verwendet wird. Die ständige Einnahme dieses Arzneimittels ist bei einigen Thrombophilien, insbesondere beim Antiphospholipid-Syndrom, erforderlich.

Warfarin wird bei erweiterten und hypertrophen Kardiomyopathien verschrieben. Diese Krankheiten gehen mit einer Ausdehnung der Herzhöhlen und / oder einer Hypertrophie seiner Wände einher, wodurch die Voraussetzungen für die Bildung intrakardialer Blutgerinnsel geschaffen werden.

Bei der Behandlung mit Warfarin ist es notwendig, seine Wirksamkeit und Sicherheit durch Überwachung der INR zu bewerten - einer international normalisierten Beziehung. Dieser Indikator wird alle 4 bis 8 Wochen nach Aufnahme ausgewertet. Während der Behandlung sollte die INR 2,0 - 3,0 betragen. Die Aufrechterhaltung des Normalwerts dieses Indikators ist sehr wichtig für die Verhinderung von Blutungen einerseits und einer erhöhten Blutgerinnung andererseits.

Einige Lebensmittel und Kräuter verstärken die Wirkung von Warfarin und das Blutungsrisiko. Dies sind Preiselbeeren, Grapefruit, Knoblauch, Ingwerwurzel, Ananas, Kurkuma und andere. Schwächen Sie die gerinnungshemmende Wirkung der in Kohlblättern, Rosenkohl, Chinakohl, Rüben, Petersilie, Spinat und Salat enthaltenen Arzneimittelsubstanz. Patienten, die Warfarin einnehmen, können diese Produkte nicht aufgeben, sondern regelmäßig in kleinen Mengen einnehmen, um starke Schwankungen des Arzneimittels im Blut zu vermeiden.

Nebenwirkungen sind Blutungen, Anämie, lokale Thrombose und Hämatome. Die Aktivität des Nervensystems kann durch die Entwicklung von Müdigkeit, Kopfschmerzen und Geschmacksstörungen beeinträchtigt werden. Manchmal gibt es Übelkeit und Erbrechen, Bauchschmerzen, Durchfall, beeinträchtigte Leberfunktion. In einigen Fällen ist die Haut betroffen, es treten violette Zehenfärbung, Parästhesien, Vaskulitis und Schüttelfrost der Extremitäten auf. Möglicherweise die Entwicklung einer allergischen Reaktion in Form von Hautjuckreiz, Urtikaria, Angioödem.

Warfarin ist in der Schwangerschaft kontraindiziert. Es sollte nicht bei Erkrankungen verschrieben werden, die mit Blutungsgefahr verbunden sind (Trauma, Operation, ulzerative Läsionen der inneren Organe und der Haut). Verwenden Sie es nicht bei Aneurysmen, Perikarditis, infektiöser Endokarditis und schwerer arterieller Hypertonie. Kontraindikation ist die Unmöglichkeit einer angemessenen Laborkontrolle aufgrund der Unzugänglichkeit des Labors oder der Persönlichkeitsmerkmale des Patienten (Alkoholismus, Desorganisation, senile Psychosen usw.)..

Heparin

Einer der Hauptfaktoren, die die Blutgerinnung verhindern, ist Antithrombin III. Unfraktioniertes Heparin bindet im Blut daran und erhöht die Aktivität seiner Moleküle um ein Vielfaches. Infolgedessen werden Reaktionen, die auf die Bildung von Blutgerinnseln in Blutgefäßen abzielen, unterdrückt..

Heparin wird seit über 30 Jahren verwendet. Zuvor wurde es subkutan verabreicht. Es wird jetzt angenommen, dass unfraktioniertes Heparin intravenös verabreicht werden sollte, was die Überwachung der Sicherheit und Wirksamkeit der Therapie erleichtert. Für die subkutane Anwendung werden Heparine mit niedrigem Molekulargewicht empfohlen, die wir unten diskutieren werden.

Heparin wird am häufigsten zur Vorbeugung von thromboembolischen Komplikationen bei akutem Myokardinfarkt, auch während der Thrombolyse, angewendet.

Die Laborüberwachung umfasst die Bestimmung der aktivierten partiellen Thromboplastin-Gerinnungszeit. Vor dem Hintergrund der Heparinbehandlung sollte sie nach 24 bis 72 Stunden 1,5 bis 2 Mal höher sein als die ursprüngliche. Es ist auch notwendig, die Anzahl der Blutplättchen im Blut zu kontrollieren, um die Entwicklung einer Thrombozytopenie nicht zu verpassen. Normalerweise dauert die Heparintherapie 3 bis 5 Tage mit einer schrittweisen Dosisreduktion und einem weiteren Entzug.

Heparin kann hämorrhagisches Syndrom (Blutung) und Thrombozytopenie (Abnahme der Thrombozytenzahl im Blut) verursachen. Bei längerer Anwendung in großen Dosen ist die Entwicklung von Alopezie (Kahlheit), Osteoporose und Hypoaldosteronismus wahrscheinlich. In einigen Fällen treten allergische Reaktionen sowie ein Anstieg des Alaninaminotransferase-Spiegels im Blut auf.

Heparin ist kontraindiziert bei hämorrhagischem Syndrom und Thrombozytopenie, Magengeschwüren und Zwölffingerdarmgeschwüren, Harnwegsblutungen, Perikarditis und akutem Herzaneurysma.

Heparine mit niedrigem Molekulargewicht

Dalteparin, Enoxaparin, Nadroparin, Parnaparin, Sulodexid, Bemiparin werden aus unfraktioniertem Heparin erhalten. Von letzteren unterscheiden sie sich in der kleineren Größe des Moleküls. Dies erhöht die Sicherheit von Arzneimitteln. Die Wirkung wird länger und vorhersehbarer, so dass für die Verwendung von Heparinen mit niedrigem Molekulargewicht keine Laborüberwachung erforderlich ist. Es kann mit festen Dosen durchgeführt werden - Spritzen.

Der Vorteil von Heparinen mit niedrigem Molekulargewicht ist ihre Wirksamkeit bei subkutaner Verabreichung. Darüber hinaus haben sie ein deutlich geringeres Risiko für Nebenwirkungen. Daher verdrängen Heparinderivate derzeit Heparin aus der klinischen Praxis..

Heparine mit niedrigem Molekulargewicht werden verwendet, um thromboembolische Komplikationen während der Operation und tiefe Venenthrombosen zu verhindern. Sie werden bei Patienten angewendet, die Bettruhe haben und ein hohes Risiko für solche Komplikationen haben. Darüber hinaus werden diese Medikamente häufig bei instabiler Angina und Myokardinfarkt verschrieben..

Gegenanzeigen und unerwünschte Wirkungen sind in dieser Gruppe dieselben wie in Heparin. Die Schwere und Häufigkeit von Nebenwirkungen ist jedoch viel geringer.

Direkte Thrombininhibitoren

Direkte Thrombininhibitoren inaktivieren, wie der Name schon sagt, Thrombin direkt. Gleichzeitig hemmen sie die Thrombozytenaktivität. Die Verwendung dieser Medikamente erfordert keine Laborkontrolle.

Bivalirudin wird bei akutem Myokardinfarkt intravenös verabreicht, um thromboembolischen Komplikationen vorzubeugen. In Russland wird dieses Medikament noch nicht verwendet.

Dabigatran (Pradaxa) ist ein Tablettenmedikament zur Verringerung des Thromboserisikos. Im Gegensatz zu Warfarin interagiert es nicht mit Nahrungsmitteln. Dieses Medikament mit einer konstanten Form von Vorhofflimmern wird derzeit erforscht. Das Medikament ist für die Verwendung in Russland zugelassen.

Selektive Faktor Xa-Inhibitoren

Fondaparinux bindet an Antithrombin III. Ein solcher Komplex inaktiviert den X-Faktor intensiv und verringert die Intensität der Thrombose. Es wird subkutan bei akutem Koronarsyndrom und Venenthrombose einschließlich Lungenembolie verschrieben. Das Arzneimittel verursacht keine Thrombozytopenie und führt nicht zu Osteoporose. Eine Überwachung der Laborsicherheit ist nicht erforderlich..

Fondaparinux und Bivalirudin sind besonders bei Patienten mit erhöhtem Blutungsrisiko angezeigt. Diese Medikamente reduzieren die Häufigkeit von Blutgerinnseln bei dieser Patientengruppe und verbessern die Prognose der Krankheit erheblich.

Fondaparinux wird zur Anwendung bei akutem Myokardinfarkt empfohlen. Es kann nicht nur bei Angioplastie angewendet werden, da das Risiko von Blutgerinnseln an Kathetern steigt.

Klinische Studien mit Faktor Xa-Inhibitoren in Tablettenform.

Die häufigsten Nebenwirkungen sind Anämie, Blutungen, Bauchschmerzen, Kopfschmerzen, Hautjuckreiz und erhöhte Transaminaseaktivität.

Gegenanzeigen - aktive Blutung, schweres Nierenversagen, Unverträglichkeit gegenüber den Bestandteilen des Arzneimittels und infektiöse Endokarditis.

Wofür sind orale Antikoagulanzien??

Antikoagulanzien sind Medikamente, die die Aktivität des Blutgerinnungssystems verringern und übermäßige Blutgerinnsel verhindern. Moderne Antikoagulanzien beeinflussen verschiedene Teile des Blutgerinnungsprozesses und werden zur Vorbeugung und Behandlung von arterieller oder venöser Thrombose und Thromboembolie eingesetzt.

Einstufung von Antikoagulanzien

Alle Antikoagulanzien sind in zwei große Gruppen unterteilt:

  • Antikoagulanzien mit direkter Wirkung (Medikamente werden als Injektionen verschrieben), die die Thrombinaktivität hemmen - direkte Antikoagulanzien;
  • indirekte Antikoagulanzien oder orale Antikoagulanzien (verschrieben in Form von Tabletten), die die Bildung von Prothrombin in der Leber stören. Sie werden auch als Vitamin K-Antagonisten oder indirekte Antikoagulanzien bezeichnet..

Indirekte Antikoagulanzien

Vitamin K ist ein natürlich vorkommendes Vitamin, das hauptsächlich in grünem Blattgemüse (Spinat, Brokkoli, Salat) vorkommt und über die Nahrung aufgenommen wird. Darüber hinaus wird Vitamin K von Bakterien im Darm synthetisiert. Der Körper verwendet Vitamin K, um eine Reihe von Proteinen zu bilden, die an der Blutgerinnung in der Leber beteiligt sind. Täglicher Bedarf an Vitamin K: 0,03-1,5 µg / kg / Tag (bis zu 105 µg / Tag).

Tabelle 1. Vitamin K-Gehalt in Produkten (mcg / 100 g Produkt)

ProdukteVitamin K-Gehalt
Grüne Teeblätter964
Salat, grüne Blätter850
Mangold, rohe Blätter830
Kohlblatt817
Rohkohl487
Rosenkohl434
Spinat, rohe Blätter383
Spinat, frische / gefrorene Blätter, gekocht360
Schwarze Teeblätter42
Rosenkohl, frisch, gefroren289
Roher Chicorée231
Roter Blattsalat210
Roher Brokkoli205
Sojaöl193
Frischer / gefrorener Brokkoli, gekocht192
Schnittlauch190
Bohnen140
Eisbergsalat123

Orale Antikoagulanzien, die diesen Prozess stören, verlängern die Gerinnungszeit erheblich. Orale Antikoagulanzien verdünnen jedoch nicht das Blut und lösen bereits gebildete Blutgerinnsel nicht auf, obwohl sie das Wachstum bestehender Blutgerinnsel stoppen können.

Normalerweise tragen natürliche Antikoagulanzien des Blutes dazu bei, dass seine Gerinnung nur auftritt, wenn die Integrität der Blutgefäße beeinträchtigt ist. Unter bestimmten klinischen Bedingungen, die als thrombotische Störungen bezeichnet werden, kann dieser Mechanismus jedoch zur unerwünschten Bildung lebensbedrohlicher Blutgerinnsel führen - Blutgerinnsel. In solchen Situationen hilft die Wirkung von Antikoagulanzien, eine übermäßige Thrombose zu verhindern..

Wenn Sie ein Blutgerinnsel haben oder das Risiko von Blutgerinnseln besteht, kann Ihr Arzt Antikoagulanzien (wie Warfarin) verschreiben, um Blutgerinnsel im Rahmen Ihrer Behandlung zu verhindern..

Einstufung indirekter Antikoagulanzien

Alle indirekten Antikoagulanzien sind in drei Hauptgruppen unterteilt:

  • Monocumarine - Warfarin, Markumar, Sincumar;
  • Dicumarine - Dicumarin, Thromexan;
  • Indandionen - Phenylin, Dipaxin, Omefin.

Das häufigste indirekte Antikoagulans ist Warfarin, das mit der Vorhersagbarkeit seiner Wirkung und stabilen Antikoagulationsraten verbunden ist.

Indikationen zur Verabreichung von oralen Antikoagulanzien

Die folgenden Hauptgründe für die Verwendung oraler Antikoagulanzien können unterschieden werden:

  • Vorhofflimmern: eine Verletzung des Herzrhythmus in Form einer unregelmäßigen Kontraktion der Vorhöfe, die zur Bildung von Gerinnseln an ihren Wänden führen kann;
  • Mechanische Herzklappen: Chirurgischer Ersatz beschädigter Herzklappen durch ihre mechanischen Gegenstücke. In diesem Fall reagiert der Körper auf das „fremde“ mechanische Ventil und startet den unerwünschten Blutgerinnungsprozess.

Ungefähr 75% der Komplikationen nach einer Klappenersatzoperation sind mit Blutungen und Thromboembolien verbunden, die im ersten Jahr nach der Operation auftreten können 1.

Bei Patienten mit einer mechanischen Mitralklappenprothese tritt eine massive Thromboembolie mit einer Häufigkeit von 4 bis 12% pro Jahr auf. Bei Patienten mit einer mechanischen Prothese in der Aortenposition ist dieser Indikator höher als 2.

Warfarin hilft, diese Indikatoren auf etwa 1% zu senken, und ist für die meisten Patienten weiterhin das wirksamste Medikament 3.

    Tiefe Venenthrombose: Wenn sich die Durchblutung verlangsamt, können sich in den tiefen Venen der Muskeln des Oberschenkels oder des Beckens Gerinnsel bilden.

Aspirin Cardio oder Warfarin?

Basierend auf bestimmten Kriterien (Alter und zusätzliche Risikofaktoren) kann der behandelnde Arzt Patienten mit Vorhofflimmern eine von zwei Optionen für Antithrombotika verschreiben: Thrombozytenaggregationshemmer, z. B. Aspirin (verhindert die Blutplättchenadhäsion) oder Antikoagulanzien, z. B. Warfarin (blockiert Gerinnungsfaktoren) Blut):

  • Acetylsalicylsäure (Aspirin), wenn das Schlaganfallrisiko gering ist;
  • Warfarin, das für ein höheres Schlaganfallrisiko empfohlen wird.

Die pharmakologische Wirkung von Aspirin als Antikoagulans besteht darin, die Verklumpung von Blutplättchen zu hemmen - dem Hauptbestandteil eines Blutgerinnsels. Daher verhindert Acetylsalicylsäure die Entwicklung einer Blutgefäßthrombose.

Ein Hinweis für die Verwendung von Aspirin zur Blutverdünnung ist das Vorhandensein eines vorübergehenden zerebrovaskulären Unfalls in der Vergangenheit - d. H. eine solche Verletzung, bei der sich neurologische Symptome nicht mehr als 24 Stunden manifestierten.

Beide Medikamente werden in Form von Tabletten eingenommen. Bei der Einnahme von Warfarin ist jedoch eine genauere Überwachung der Blutgerinnung erforderlich. Daher ist heute eine typische Lösung für die tägliche Prophylaxe von Thrombosen die langfristige Verwendung niedriger Aspirin-Dosen zur Blutverdünnung (Aspirin Cardio). Studien zeigen jedoch, dass Warfarin wirksamer ist 4, um das Schlaganfallrisiko 4 zu verringern.

Darüber hinaus enthält die Gebrauchsanweisung von Aspirin Cardio zur Blutverdünnung eine signifikante Liste von Kontraindikationen. Alle Anweisungen für Aspirin erwähnen auch ausgeprägte unerwünschte Wirkungen, die sich bei längerer Verwendung von Aspirin entwickeln, um das Blut selbst bei niedrigen Dosierungen zu verdünnen. Bei längerer Anwendung von Acetylsalicylsäure, die Teil von Aspirin Cardio ist, sind Erosion und Geschwüre des Magen-Darm-Trakts, Thrombozytopenie (Abnahme der Thrombozytenzahl) und Erhöhung des Leberenzymspiegels möglich.

Aspirin-Tabletten haben keine klaren Kostenvorteile. Der Preis für „Aspirin für das Herz“ ist vergleichbar mit den Kosten für die Behandlung mit Warfarin. Selbst amerikanisches blutverdünnendes Aspirin ist kein Allheilmittel.

Im Vergleich zu Fällen, in denen keine Behandlung erfolgt, reduziert Warfarin das Schlaganfallrisiko um 64%, was fast dreimal so hoch ist wie bei der Einnahme von Aspirin zur Blutverdünnung (für weitere Informationen wenden Sie sich an einen Arzt, der das für Sie am besten geeignete Medikament empfehlen kann)..

Abbildung 1. Warfarin- und Schlaganfallrisiko

In einigen Fällen müssen indirekte Antikoagulanzien mehrere Monate lang eingenommen werden, manchmal lebenslang. Die Dauer des Kurses wird vom Arzt festgelegt.

Direkte und indirekte Antikoagulanzien verringern die Blutgerinnungsfähigkeit und erhöhen daher das Blutungsrisiko. Daher ist die Einhaltung des Dosierungsschemas von entscheidender Bedeutung. In keinem Fall sollten Sie die Dosierung erhöhen oder das Intervall für die Einnahme von Antikoagulanzien verkürzen.

Von größter Bedeutung ist auch die Überwachung der Wirksamkeit dieser Arzneimittel: Ein Bluttest namens INR (International Normalized Ratio) hilft bei der Auswahl der optimalsten Dosierung oraler Antikoagulanzien.

Orale Antikoagulanzien was ist das?

Bis vor kurzem war Warfarin praktisch keine alternative Option für die langfristige antithrombotische Behandlung von Patienten mit Vorhofflimmern ohne Klappen, systemischer Embolie und / oder Lungenembolie (Lungenembolie) sowie anderen Krankheiten, bei denen weiterhin Antikoagulanzien eingesetzt werden. Die Hauptaufgabe bei der Behandlung solcher Patienten mit Warfarin und / oder direkten Antikoagulanzien (UFH, NMH, synthetische Pentasaccharide) besteht darin, einen Mittelweg zwischen der hohen Wirksamkeit dieser Arzneimittel und ihrer Sicherheit zu finden. Das Hauptproblem bei der Behandlung mit Warfarin ist die Komplexität und gleichzeitig die schwierige Notwendigkeit, die INR für mindestens 65–70% der Behandlungszeit innerhalb des „therapeutischen Fensters“ zu halten. Dieses Problem kann leicht gelöst werden, indem der Füllstand mit speziellen „Heim“ -Koagulometern wie CoaguChek selbst überprüft wird. Wie wir alle verstehen, ist dies jedoch aus verschiedenen Gründen nicht immer möglich. Darüber hinaus hat Warfarin sehr komplexe Beziehungen zu verschiedenen Gruppen von Arzneimitteln und Lebensmitteln und ist auch durch metabolische Variabilität und pharmakogenetische Merkmale gekennzeichnet. All dies veranlasste die pharmazeutische Welt, eine Alternative zu Warfarin zu schaffen. So wurden neue orale Antikoagulanzien (PLA) entwickelt, die mit der Standard-Warfarin-Therapie konkurrierten.

Die Hauptvorteile der PLA gegenüber Warfarin:

  • mangelnde Überwachung der hypokoagulierenden Wirkung;
  • feste Standarddosis;
  • kurze Halbwertszeit;
  • geringeres Maß an Interaktion mit Drogen und Nahrungsmitteln;
  • höhere Vorhersagbarkeit der pharmakologischen Wirkung.

Alle PLA können in 2 Gruppen eingeteilt werden: direkte Thrombininhibitoren (Dabigatran) und direkte Faktor Xa-Inhibitoren (Rivaroxaban, Apixaban, Edoxaban).

Dabigatran

Dabigatran (das Medikament ist Dabigatranetexilat, Pradaxa) ist das erste PLA, das 2010 von der FDA nach einer 50-jährigen Pause auf dem Markt für Antikoagulanzien zugelassen wurde. Das Ziel der Schaffung von Dabigatran war, wie bei allen PLA, die Suche nach einer Alternative zur herkömmlichen Antikoagulationstherapie (UFH / NMH + Warfarin) zur Vorbeugung von Schlaganfall und systemischer Embolie bei Patienten mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern sowie zur Behandlung und Vorbeugung von venösen Thromboembolien (VTE) bei chirurgischen Patienten (FDA) Erlaubnis dazu nur im Jahr 2014).

Wirkmechanismus

Dabigatran bindet kompetitiv an das aktive Zentrum von Thrombin und verhindert so die Umwandlung von löslichem Fibrinogen in unlösliches Fibrin (Abb. 1, 2). Das Arzneimittel hat eine hemmende Wirkung sowohl auf freies Thrombin als auch auf Thrombin, das mit einem Fibringerinnsel assoziiert ist, sowie auf die durch Thrombin induzierte Blutplättchenaggregation..

Abbildung 1 | PLA-Anwendungspunkte.

Abbildung 2 | Dabigatran bindet kompetitiv an das aktive Zentrum von Thrombin und verhindert so die Umwandlung von löslichem Fibrinogen in unlösliches Fibrin.

Pharmakokinetik

Die Bioverfügbarkeit von Dabigatran nach oraler Verabreichung beträgt nur 3–7%. Es wird ein schneller dosisabhängiger Anstieg der Plasmakonzentration festgestellt (maximale Konzentration wird nach 30-120 Minuten beobachtet). Das Essen hat keinen Einfluss auf die Bioverfügbarkeit von Dabigatran, jedoch auf die Zeit bis zum Erreichen von C.max erhöht sich durchschnittlich bis zu 4 Stunden. Es ist erwähnenswert, dass sich die Bioverfügbarkeit im Falle einer Verletzung der Integrität der Kapselhülle um das 1,5- bis 2-fache erhöhen kann, was wiederum eine sorgfältige Lagerung und Verwendung des Arzneimittels erfordert. Von allen PLA ist nur Dabigatranetexilat ein Prodrug. Nach oraler Verabreichung wird es schnell aus dem Magen-Darm-Trakt resorbiert und unter dem Einfluss von Leberesterasen in die aktive Form Dabigatran hydrolysiert, während 4 Isomere aktiver Acylglucuronide gebildet werden, die nicht mehr als 10% des gesamten Plasmadabigatrans ausmachen.

Im Vergleich zu Warfarin, das mit vielen Wirkstoffklassen interagiert, hat die Verwendung von Dabigatran ein signifikant geringeres Risiko für Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten. Da Enzyme des Cytochrom P450-Systems für seinen Metabolismus nicht benötigt werden, werden keine pharmakokinetischen Wechselwirkungen mit Arzneimitteln erwartet, die mit ihrer Hilfe metabolisiert werden. Gleichzeitig ist nur Dabigatranetexilat (nicht Dabigatran) ein Substrat mit mäßiger Affinität für P-Glykoprotein, und daher können unerwünschte Kreuzreaktionen auftreten, wenn es gleichzeitig mit P-Glykoproteininhibitoren verwendet wird (erhöhte Plasmakonzentration von Dabigatran)..

Nach Erreichen von C.max Die Plasmakonzentrationen von Dabigatran nehmen biexponentiell ab, was zu einer Abnahme von mehr als 70% innerhalb von 4 bis 6 Stunden nach der Einnahme führt (Abb. 3). Die Eliminationshalbwertszeit beträgt durchschnittlich etwa 10 Stunden (sie kann bei eingeschränkter Nierenfunktion bis zu 15 bis 18 Stunden ansteigen) und hängt nicht von der Dosis ab. Dabigatran hat eine geringe Fähigkeit, an Blutproteine ​​zu binden (34–35%), und es hängt nicht von der Konzentration des Arzneimittels ab. Bis zu 85% werden von den Nieren ausgeschieden, und nur 5% des Arzneimittels werden über den Verdauungstrakt aus dem Körper entfernt.

Abbildung 3 | Pharmakokinetik von Dabigatran (nach Erreichen von C.max Die Plasmakonzentrationen von Dabigatran nehmen biexponentiell ab, was zu einer Abnahme von mehr als 70% innerhalb von 4 bis 6 Stunden nach der Einnahme führt..

Indikationen und Dosierungsschema

Prävention von Schlaganfall, systemischer Thromboembolie und verminderter kardiovaskulärer Mortalität bei Patienten mit Vorhofflimmern

Diese Indikation zur Verwendung wurde in einer großen Studie, RE-LY (im Vergleich zu Warfarin), identifiziert, die bereits 2009 veröffentlicht wurde. Entsprechend den Ergebnissen wurden 2 Dosierungen zugelassen - 110 und 150 mg mit einer Verabreichungshäufigkeit von 1 Mal in 12 Stunden. Eine Dosierung von 150 mg wurde sowohl von der FDA als auch von der EMA genehmigt, im Gegensatz zu einer Dosierung von 110 mg, die von der FDA nicht genehmigt wurde. Im Jahr 2011, nach der Einführung von Dabigatran in die Routinepraxis, wurden jedoch Daten zu 900 Fällen von Nebenwirkungen erhoben, und daher wurden Anpassungen vorgenommen, um die Sicherheit dieses Arzneimittels zu erhöhen.

Infolgedessen war Dabigatran in einer Dosierung von 150 mg bei der Vorbeugung von Schlaganfall und systemischer Embolie wirksamer als Warfarin, lag jedoch bei der Entwicklung von Nebenwirkungen auf dem gleichen Niveau wie Warfarin (vergleichbare Häufigkeit von lebensbedrohlichen und extrakraniellen Blutungen). Eine Dosierung von 110 mg erwies sich als sicherer für die Entwicklung großer Blutungen als Warfarin und wurde für Patienten über 80 Jahre und Patienten mit hohem Blutungsrisiko empfohlen (HAS-BLED> 3). Bei Nierenversagen (jedoch mit einer GFR von nicht weniger als 15 bis 30 ml / min) oder bei gleichzeitiger Anwendung von Dabigatran mit einem P-Glykoprotein-Inhibitor ist eine Dosisreduktion von Dabigatran auf 75 mg zweimal täglich erforderlich.

In Bezug auf Nebenwirkungen waren die Hauptbeschwerden der Patienten mit dem Magen-Darm-Trakt verbunden (in der Regel störten Dyspepsie und gastritisähnliche Symptome). Bei einer Dosierung von 150 mg wurde im Vergleich zu Warfarin eine höhere Inzidenz von gastrointestinalen Blutungen (GCF) festgestellt. Die GLORIA-AF-Studie wird derzeit vom Dabigatran-Hersteller durchgeführt, um die Rolle von Dabigatran sowie Warfarin und Rivaroxaban bei der Prävention von TE bei Patienten mit Vorhofflimmern zu bestätigen.

Im August 2017 wurden die Ergebnisse der RE-DUAL PCI-Studie veröffentlicht, in der die Möglichkeit der Verwendung von Dabigatran in Kombination mit einem der P2Y-Blocker untersucht wurde12 - Rezeptoren als Mittel zur Vorbeugung von Thrombosen bei Patienten mit Vorhofflimmern, bei denen ein Stenting der Koronararterien durchgeführt wurde. Es wurde ein Vergleich mit einer dreifachen antithrombotischen Standardtherapie durchgeführt: ASS + P2Y-Inhibitor12 + Warfarin. Als Ergebnis wurde nachgewiesen, dass bei der Behandlung von Patienten, die die gleichzeitige Verabreichung eines Antikoagulans und von Thrombozytenaggregationshemmern benötigen, eine Doppeltherapie, einschließlich Dabigatran und eines P2Y-Inhibitors, erforderlich ist12 - Rezeptoren, reduziert das Blutungsrisiko im Vergleich zur dreifachen antithrombotischen Therapie (TAT) signifikant. Die Wirksamkeit von Dabigatran in Kombination mit einem P2Y-Inhibitor12 - Die Rezeptoren waren der TAT in Bezug auf die Verhinderung von TE, Todesfällen oder ungeplanter Revaskularisation der Koronararterien nicht unterlegen. Darüber hinaus ermöglicht das Vorhandensein fester Dosierungen (110 und 150 mg) dem Arzt, thromboembolische und atherothrombotische Ereignisse bei Patienten mit Vorhofflimmern und einem hohen Risiko für die Entwicklung eines ischämischen Schlaganfalls wirksam zu verhindern.

VTE-Prophylaxe bei Patienten nach Hüft- und / oder Knieprothese

Um die Wirksamkeit von Dabigatran zur Vorbeugung von Venenthrombosen nach Knie- und Hüftendoprothetik zu bestimmen, wurden mehrere Studien durchgeführt (RE-NOVATE und RE-NOVATE II, RE-MODEL, RE-MOBILIZE). Als Referenzarzneimittel wurde Enoxaparin-Natrium in einer Dosierung von 40 mg einmal täglich ab dem Abend vor der Operation ausgewählt. Den Ergebnissen zufolge sind Dabigatran und Enoxaparin in Bezug auf Effizienz und Sicherheit vergleichbar, wenn sie zur Vorbeugung von VTE bei orthopädischen Patienten eingesetzt werden. Nebenwirkungen waren auch hauptsächlich mit dem Magen-Darm-Trakt verbunden (die Entwicklung von Dyspepsie und HCC ist vergleichbar mit Enoxaparin). Nachdem die Blutstillung mit einer GFR von> 30 ml / min erreicht ist, wird eine einmalige Anwendung von Dabigatran in einer Dosis von 110 mg für 1–4 Stunden nach der Operation empfohlen. Die empfohlene Dosis beträgt 220 mg einmal täglich (2 Kapseln mit 110 mg) für 28–35 Tage. Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung haben ein erhöhtes Blutungsrisiko, daher beträgt die empfohlene Dosis für diese Gruppe 150 mg einmal täglich (2 Kapseln à 75 mg)..

Behandlung der akuten und rezidivierenden tiefen Venenthrombose (DVT) und / oder Lungenembolie und Prävention von Todesfällen durch diese Krankheiten

Daten zur Wirksamkeit von Dabigatran für diese Indikationen wurden durch die Ergebnisse von 4 klinischen Studien bestätigt - RE-COVER, RE-COVER II, RE-MEDY und RE-SONATE. In den ersten beiden Studien wurde die Wirksamkeit und Sicherheit von Dabigatran und Warfarin bei Patienten mit einer akuten TVT-Episode verglichen, und REMEDY und RE-SONATE bewerteten die Sicherheit von Dabigatran bei Patienten mit venösen thromboembolischen Komplikationen (VTEC) als Mittel zur Verhinderung eines Rückfalls von DVT und / oder Lungenembolie. Gleichzeitig wurde Dabigatran in RE-MEDY mit Warfarin und in RE-SONATE mit Placebo verglichen. Nach den Ergebnissen von RE-COVER, RE-COVER II und RE-MEDY lag die Wirksamkeit von Dabigatran (150 mg 2-mal täglich) in Bezug auf die Prävention wiederkehrender VTEO-Episoden auf dem Warfarin-Niveau, und in Bezug auf das Risiko großer Blutungen war Dabigatran sicherer. In der RE-SONATE-Studie reduzierte Dabigatran das Risiko eines VTEO-Rückfalls im Vergleich zu Placebo um mehr als 90%, erhöhte jedoch das Risiko schwerer oder klinisch signifikanter geringfügiger Blutungen um fast das Dreifache.

Nebenwirkungen

Die Hauptnebenwirkung bei der Anwendung von Dabigatran ist eine gastrointestinale Blutung. Wenn wir das Risiko einer massiven oder klinisch signifikanten leichten Blutung vergleichen, ist dieses Risiko entweder geringer oder mit dem von Warfarin vergleichbar. Auch häufige Beschwerden von Patienten sind Schmerzen und Beschwerden im Epigastrium oder anderen Bereichen des Abdomens (gastritisähnliche Symptome). Und natürlich sind Überempfindlichkeitsreaktionen wie Urtikaria, Hautausschlag und Juckreiz sowie anaphylaktischer Schock zu erwähnen.

Anwendungssteuerung

Das vorhergesagte pharmakokinetische Profil von Dabigatran wird durch das Vorhandensein einer festen Dosis (110 oder 150 mg) bestimmt, was dazu führt, dass keine routinemäßige Überwachung seiner gerinnungshemmenden Wirkung erforderlich ist. In bestimmten klinischen Situationen, wie z. B. bei Notoperationen im Zusammenhang mit einer lebensbedrohlichen Erkrankung, lebensbedrohlichen Blutungen, Nierenversagen oder Überdosierung, ist der tatsächliche „Antikoagulansstatus“ von Dabigatran wichtig und kann durch Identifizierung spezifischer Koagulogrammindikatoren wie der Ecarin-Gerinnungszeit ( ECT), verdünnte Thrombinzeit (dTT) oder durch Echitox-Test (Efa-Gifttest).

Zusätzlich wird 2–4 Stunden nach der Verabreichung von Dabigatran eine APTT-Verlängerung (bis zu 65 Sekunden) beobachtet. Wenn bei Patienten mit Dabigatran eine Notoperation durchgeführt werden muss, weist ein APTT-Index> 80 Sekunden auf eine anhaltende gerinnungshemmende Wirkung hin. dTT ist sehr empfindlich gegenüber Dabigatran, und eine normale TT (14–19 Sekunden) eliminiert das Vorhandensein hoher Konzentrationen von Dabigatran im Blut, ist jedoch nicht zur Überwachung oder Anpassung der Dosis geeignet. Bei einem Anstieg der Plasmakonzentration von mehr als 500–600 ng / ml sind weder dTT noch APTT empfindliche Indikatoren für eine Überdosierung von Dabigatran.

Gegenmittel Therapie

Natürlich kann sich während der Behandlung mit einem Antikoagulans eine Blutung entwickeln. Darüber hinaus gibt es, wie oben erwähnt, klinische Situationen, die eine abrupte Aufhebung der PLA erfordern. Im Gegensatz zu Heparin (ein Gegenmittel - Protaminsulfat) oder Warfarin, in dem Vitamin K, ein Prothrombinkomplexkonzentrat, enthalten ist, gibt es derzeit nur 1 Gegenmittel gegen PLA, das für die klinische Anwendung zugelassen ist - Idarucizumab (2 andere befinden sich in verschiedenen Stadien einer klinischen Studie) ; sie werden am Ende besprochen). Idarucizumab ist ein Fragment eines monoklonalen Antikörpers, der Dabigatran 350-mal stärker bindet als Dabigatran an Thrombin (Abb. 4, 5)..

Abbildung 4 | Der Wirkungsmechanismus von Idarucizumab. Idarucizumab interagiert sowohl mit freiem als auch mit Thrombin-gebundenem Dabigatran. bindet irreversibel die aktiven Metaboliten von Dabigatran-Acylglucuroniden; hat keine thrombinähnliche Wirkung, wie es von seiner Struktur zu erwarten ist (umfasst eine Region, deren Struktur dem katalytisch aktiven Zentrum von Thrombin sehr ähnlich ist).

Abbildung 5 | Idarucizumab ist ein Fragment eines monoklonalen Antikörpers (Fab), der 350-mal stärker an Dabigatran bindet als Dabigatran an Thrombin.

RE-VERSE AD ™ ist die laufende globale Phase-III-Studie, an der Patienten teilnahmen, die Dabigatran einnahmen und aufgrund der auftretenden massiven Blutungen eine Notfallversorgung benötigten. Bei Verwendung von Idarucizumab in einer Dosis von 5 g für 4 Stunden wurde der Bindungsgrad von Dabigatran durch Bestimmung der verdünnten Thrombinzeit (dTT) und der Ecarin-Blutgerinnungszeit (ECT) gemessen und als 1: 1 befunden.

Rivaroxaban, Apixaban, Edoxaban

Die Pharmakologie von Rivaroxaban, Apixaban und Edoxaban kann aufgrund unbedeutender Unterschiede in ihrer Pharmakokinetik und Pharmakodynamik als eine Einheit betrachtet werden.

Wirkmechanismus

Der Wirkungsmechanismus von Rivaroxaban / Apixaban / Edoxban ist mit einer reversiblen Hemmung des freien und thrombusbezogenen Faktors Xa verbunden (Abb. 6). Um ihre direkte Funktion zu verwirklichen, benötigen sie kein Antithrombin III. Darüber hinaus kann dasselbe Apixaban die Aktivität der Prothrombinase sowie indirekt die durch Thrombin induzierte Blutplättchenaggregation hemmen.

Abbildung 6 | Der Wirkungsmechanismus von Rivaroxaban / Apixaban / Edoxban ist mit einer reversiblen Hemmung sowohl des freien als auch des Thrombus-assoziierten aktivierten X-Faktors verbunden.

Pharmakokinetik

  • Rivaroxaban: für 10 mg Dosen - 80-100%, für 20 mg Dosen - 66%; Wenn Sie Rivaroxaban mit Nahrungsmitteln kombinieren, steigt die Bioverfügbarkeit auf 80%.
  • Apixaban - 50%;
  • Edoxaban - 62%.

Alle 3 Medikamente werden schnell resorbiert, C.max erreicht in 2–4 Stunden in Rivaro- und Apixaban, in 1–2 Stunden in Edoxaban (Abb. 7). Hier ist anzumerken, dass die ersten beiden Vertreter dieser Untergruppe von PLA durch eine signifikante pharmakokinetische Variabilität in Bezug auf ihre Plasmakonzentrationen gekennzeichnet sind (Änderung von C.ss durchschnittlich bis zu 40%). Rivaroxaban ist auch durch eine Abnahme von C gekennzeichnetmax abhängig vom Ort seiner Freisetzung im Verdauungstrakt. Es wurde gezeigt, dass seine maximale Konzentration bei Absorption von Rivaroxaban im distalen Dünndarm um 30% abnahm.

Abbildung 7 | Pharmakokinetik der PLA.

Das größte Verteilungsvolumen hat Edoxaban - 107 Liter (Bindung an Plasmaproteine ​​- 55%), das kleinste - Apixaban - 21 Liter (Bindung an Plasmaproteine ​​- 87%). Rivaroxaban ist zu 92–95% an Plasmaproteine ​​gebunden (Verteilungsvolumen - 50 Liter). Die Eliminationshalbwertszeit für diese Gruppe beträgt durchschnittlich 8,5 Stunden (bei Rivaroxaban - 5–9 Stunden kann sie bei älteren Menschen auf 11–13 Stunden ansteigen; bei Apixaban durchschnittlich 12 Stunden; bei Edoxaban - 10-14 Stunden). Diese Gruppe ist nicht durch eine Abhängigkeit der Halbwertszeit vom Funktionszustand der Nieren gekennzeichnet, da alle drei Arzneimittel hauptsächlich in der Leber metabolisiert und unverändert über die Nieren ausgeschieden werden (im Gegensatz zu Dabigatranethaxylat)..

Biotransformation und Eliminierung

Nach oraler Verabreichung werden 60% der akzeptierten Rivaroxaban-Dosis in der Leber unter Verwendung des Cytochrom p450-Systems (hauptsächlich CYP3A4 / 5, CYP2J2) sowie durch Oxidation der Morpholingruppe und Hydrolyse von Amidbindungen metabolisiert. Der unveränderte Teil des Arzneimittels wird über die Nieren ausgeschieden (bis zu 30%) ) Rivaroxaban bildet keine aktiven Metaboliten im Blut, mit Ausnahme seiner unveränderten Form werden bis zu 66% des Arzneimittels über die Nieren ausgeschieden: 30% unverändert, bis zu 33% nach dem Metabolismus in der Leber werden 28% des Arzneimittels über den Kot ausgeschieden.

Rivaroxaban ist ein Substrat aus P-Glykoprotein (P-gp) und Brustkrebsresistenzprotein (BCRP), während es das Isoenzym CYP3A4 und andere wichtige Isoformen von Cytochrom nicht hemmt oder induziert. Dies sollte beachtet werden, wenn es mit starken P-gp- und CYP3A4-Induktoren, beispielsweise Carbamazepin, kombiniert wird. Eine solche Kombination kann zu einer Abnahme der Plasmakonzentrationen von Rivaroxaban um bis zu 50% mit einer Abnahme seiner pharmakodynamischen Wirkungen führen. Gleichzeitig kann die kombinierte Anwendung von P-gp- und CYP3A4-Inhibitoren (z. B. Verapamil) mit Rivaroxaban bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion die im Blut verbrachte Zeit verlängern.

Nach oraler Verabreichung werden 25% des Apixabans in der Leber metabolisiert, hauptsächlich unter Verwendung des Isoenzyms CYP3A4 / 5; in geringerem Umfang unter Verwendung von CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2J2. Apixaban bildet wie Rivaroxaban keine aktiven Metaboliten, was bedeutet, dass seine unveränderte Form die Hauptgrundsubstanz im Blut ist. Darüber hinaus ist Apixaban ein Substrat aus P-gp, BCRP und dem CYP3A4 / 5-Isoenzym. Daher erhöht seine gleichzeitige Verwendung mit starken Doppelinhibitoren des Cytochroms und der P-gp-Isoenzyme, beispielsweise Ketoconazol, die Konzentration von Apixaban im Blut (erfordert eine Verringerung der verwendeten Dosierung) 50%). In Bezug auf die Entfernung von Apixaban: Es wird hauptsächlich über den Darm ausgeschieden, und nur 27% seiner Metaboliten werden über die Nieren ausgeschieden. Was bedeutet das? Apixaban ist das einzige PLA, das mit einem GFR-Wert unter 15 ml / min verwendet werden kann, wodurch es dem alten Warfarin ähnlich ist. Es lohnt sich jedoch, sich an die Leber zu erinnern: Die Anwendung bei Patienten mit schwerem Leberversagen wird nicht empfohlen (Child-Pugh-Klasse C)..

Abbildung 8 | Biotransformation und Eliminierung von PLA.

Edoxaban ist bei weitem die am schlechtesten untersuchte PLA. Nach oraler Verabreichung wird es durch das CYP3A4 / 5-Isoenzym in der Leber nur minimal metabolisiert. Der Metabolismus erfolgt hauptsächlich über vom Cytochrom-System unabhängige Mechanismen - durch Hydroxylierung und Oxidation. In diesem Fall wird der aktive Metabolit M-4 im Blut gebildet, das nicht mehr als 10% der Hauptsubstanz ausmacht und ein Substrat von P-gp ist. Starke P-gp-Inhibitoren erhöhen die Plasmakonzentration von Edoxaban, was eine zweimalige Reduzierung der Dosierung erfordert. Die Hälfte der Edoxaban-Dosis wird unverändert über die Nieren ausgeschieden, die andere Hälfte über Galle und Darm. Die ENGAGE-AF-Studie zeigte, dass eine Reduzierung der Edoxaban-Dosis (bis zu 30 mg pro Tag) unter Verwendung eines P-gp-Inhibitors (Verapamil, Chinidin, Dronedaron) das Risiko für Schlaganfall oder systemische Embolie im Vergleich zu Warfarin erhöhte. Daher wird Edoxaban in einer Dosis von 60 mg nicht für die Anwendung mit GFR über 95 ml / min empfohlen („therapeutisches Fenster“ für GFR von 50 bis 95 ml / min). Denken Sie auch daran, dass GFR im Bereich von 15 bis 50 ml / min liegt. Bei gleichzeitiger und gleichzeitiger Anwendung mit P-gp-Inhibitoren muss die Dosierung auf 30 mg reduziert werden.

Indikationen und Dosierungsschema

Rivaroxaban

Die allgemeinen Indikationen für Rivaroxaban ähneln denen von Dabigatran. Die wichtigsten sind:

  • Prävention von Schlaganfall, systemischer Thromboembolie und verminderter kardiovaskulärer Mortalität bei Patienten mit Vorhofflimmern;
  • Prävention von VTE bei Patienten nach Prothese des Hüft- und / oder Kniegelenks;
  • Behandlung der akuten und rezidivierenden tiefen Venenthrombose (DVT) und / oder Lungenembolie und Prävention von Todesfällen durch diese Krankheiten.

Rivaroxaban gilt als das meistverkaufte PLA mit der größten Evidenzbasis (ca. 20 RCTs). Die Wirksamkeit und Sicherheit der Verwendung von Rivaroxaban als Mittel zur Vorbeugung von Schlaganfall und systemischen Embolien bei nicht-valvulärem Vorhofflimmern wurde in großen Studien mit ROCKET-AF (im Vergleich zu Warfarin) und XANTUS (der weltweit ersten prospektiven Studie zu PLA-Phase IV für seine Sicherheit) identifiziert. Ein günstiges Profil der Wirksamkeit und Sicherheit von Rivaroxaban bestätigt, dass bei RCTs bei Patienten mit höherem Risiko eine geringe Inzidenz schwerer Blutungen, Schlaganfälle / systemischer Embolien und Myokardinfarkt beobachtet wurde. Dies, kombiniert mit einer Einzeldosis während des Tages (20 mg, abends, während der Mahlzeiten), macht ihn praktisch zu einem „idealen Kämpfer“..

Die Wirksamkeit von Rivaroxaban zur Vorbeugung von venösen thromboembolischen Komplikationen (VTEO) nach Prothetik der Hüft- und Kniegelenke wurde in 4 RCTs untersucht (RECORD 1, 2, 3, 4; im Vergleich zu Enoxaparin). Gemäß den Ergebnissen des Sicherheitsprofils zeigten beide Medikamente ungefähr gleiche Ergebnisse, und die Wirksamkeit von Rivaroxaban überstieg Enoxaparin je nach Studie um 30–70% (10 mg einmal, unabhängig von der Nahrungsaufnahme, 35 Tage lang mit Prothesen des Hüftgelenks und 12 Tage lang mit Prothesen Kniegelenk).

Die Sicherheit der Verwendung von Rivaroxaban zur Behandlung einer akuten Folge von DVT / TEL sowie die Verhinderung eines Rückfalls von DVT / TEL wurde in den Studien EINSTEIN-DVT, EINSTEIN-PE, EINSTEIN-Extension getestet. Wie in anderen Studien war Rivaroxaban (15 mg 2-mal täglich während der Mahlzeiten in den ersten 3 Wochen mit einem weiteren Übergang auf 20 mg einmal) der Standardtherapie (Enoxaparin mit Umstellung auf Warfarin) und der gleichen Sicherheit überlegen Niveau als die Kombination von Enoxaparin + Warfarin. Im Vergleich zu Apixaban zeigten sich jedoch später einige seiner Vorteile bei der Behandlung einer akuten Episode einer Lungenembolie. Dies wird unten diskutiert..

Rivaroxaban ist das einzige PLA, von dem gezeigt wurde, dass es das Risiko der Entwicklung von VTEC bei Patienten mit stabiler IHD oder peripherer arterieller Erkrankung (in Kombination mit Aspirin) verringert. Laut der COMPASS-Studie reduzierte die gleichzeitige Anwendung von Rivaroxaban in einer Dosis von 2,5 mg 2-mal täglich und Aspirin in einer Dosis von 100 mg im Vergleich zur Standard-Aspirin-Therapie 100 mg / Tag die Mortalität aufgrund von CVD und Schlaganfall signifikant (im Durchschnitt um 25%) und hatte höhere klinische Gesamtwirksamkeit im Vergleich zur Rivaroxaban-Monotherapie.

Darüber hinaus ist Rivaroxaban das einzige PLA, das für die Anwendung in der dualen Thrombozytenaggregationshemmung (DAAT) zur sekundären Prävention von atherothrombotischen Ereignissen (kardiovaskulärer Tod, Myokardinfarkt oder Schlaganfall) im ersten Jahr nach ACS mit ST-Segmenterhöhung (STEMI) zugelassen ist.. In der ATLAS ACS 2-TIMI 51-Studie wurde nachgewiesen, dass die Zugabe von Rivaroxaban in einer Dosis von 2,5 mg 2-mal täglich zu Standard-DAAT (Aspirin + Clopidogrel) über 12 Monate (die Behandlung kann für bestimmte Personengruppen auf bis zu 24 Monate verlängert werden) ) das Risiko wiederholter atherothrombotischer Ereignisse signifikant verringert; Darüber hinaus führte die Anwendung von Rivaroxaban zu einer Verringerung der Häufigkeit von Stentthrombosen. Die Zugabe von Rivaroxaban zu Standard-DAAT ist in der folgenden klinischen Situation möglich: "Bei Patienten mit ACS ohne vorherigen Schlaganfall oder vorübergehenden ischämischen Anfall mit hohem Koronarrisiko und geringer Blutungswahrscheinlichkeit".

Eine geplante prospektive Studie zu X-VeRT wurde ebenfalls durchgeführt (im Vergleich zu Warfarin), bei der Rivaroxaban in einer Dosis von 20 mg einmal als Antikoagulans während der Kardioversion bei Patienten mit Vorhofflimmern verwendet wurde. Die Möglichkeit einer frühen Kardioversion im Zeitraum von 4 Stunden bis 5 Tagen nach Einnahme der ersten Dosis des Arzneimittels in Abwesenheit eines Thrombus im linken Vorhofohr, bestätigt durch transösophageale Echokardiographie (CPE-Echokardiographie), wurde gezeigt. Bei der Durchführung einer verzögerten Kardioversion ermöglichte Rivaroxaban häufiger die Sicherstellung der Kardioversionsbereitschaft 3 Wochen nach Beginn des Arzneimittels, ohne diesen Zeitraum aufgrund der Dosisauswahl im Vergleich zum Standard-Enoxaparin + Warfarin-Regime zu verlängern. Die Sicherheit war vergleichbar mit Rivaroxaban-Studien..

Apixaban

Im Moment wiederholen die Indikationen für seine Verwendung die Hauptindikationen für die Verwendung, die für alle oben beschriebenen PLA charakteristisch sind, vollständig. ARISTOTLE- und AVERROES-Studien haben gezeigt, dass 5 mg Apixaban 2-mal täglich bei Patienten mit nicht-ventiligem AF das Risiko für Schlaganfall und systemische Embolie (im Vergleich zu Warfarin und ASS), die Gesamtmortalität und schwere Blutungen (im Vergleich) wirksamer senken mit Warfarin) mit einem ähnlichen Blutungsrisiko mit ASS in der AVERROES-Studie (durchschnittliche Tagesdosis 165 mg) [12]. Eine Korrektur der Dosierung von Apixaban (Reduzierung auf 2,5 mg 2-mal täglich) bei Anwendung gemäß dieser Indikation ist erforderlich, wenn 2 von 3 der folgenden Indikatoren verfügbar sind: GFR von 80 Jahren, Körpergewicht in Bezug auf Wirksamkeit, entspricht der Standardtherapie (Enoxaparin + Warfarin) ), war jedoch sicherer in Bezug auf die Entwicklung von hämorrhagischen Komplikationen (Risikominderung um 69%); Als Mittel zur Langzeittherapie zeigten die Daten eine 80–82% ige Verringerung des Risikos eines VTEO-Rezidivs ohne ein erhöhtes Risiko für hämorrhagische Komplikationen. Daher hat Apixaban die in klinischen Studien untersuchten Dosen für jede Behandlungsperiode und Prophylaxe von VTEC: 10 mg 2-mal täglich - für die Behandlung einer akuten Periode von 7 Tagen; 5 mg 2-mal täglich - zur weiteren Behandlung und Vorbeugung eines Rückfalls mindestens 3 Monate; 2,5 mg 2-mal täglich - zur langfristigen Sekundärprävention.

Vergleichsstudien wurden zwischen Apixaban und Rivaroxaban (EINSTEIN-DVT und EINSTEIN-PE) durchgeführt. Nach ihren Ergebnissen ist Apixaban bei der Behandlung einer akuten Episode einer Lungenembolie und bei der Behandlung einer akuten Episode einer isolierten TVT Rivaroxaban vorzuziehen. Die Wirksamkeit von Rivaroxaban und Apixaban zur sekundären VTEO-Prophylaxe war ähnlich (das Risiko eines erneuten Auftretens von VTEO in der EINSTEIN-Verlängerung betrug 82%), aber das Sicherheitsprofil von Rivaroxaban war etwas schlechter. Wenn wir die Sicherheit von Apixaban mit Dabigatran und Rivaroxaban vergleichen, ist es derzeit die sicherste unter dem Gesichtspunkt, das Risiko einer massiven Blutung bei längerer Anwendung über einen Zeitraum von mindestens 6 Monaten zu entwickeln (Abb. 9)..

Abbildung 9 | Die Wirksamkeit und Sicherheit von PLA im Vergleich zu Warfarin.

Bei Verwendung von Apixaban zur Vorbeugung von VTEO nach Prothesen der Hüft- oder Kniegelenke ist das Dosierungsschema wie folgt: 2,5 mg 2-mal täglich für 35 Tage nach der Prothese des Hüftgelenks und für 12 Tage nach der Prothese des Kniegelenks (ADVANCE-2-Studien) und ADVANCE-3).

Edoxaban

Edoxaban, der letzte der PLA, wurde 2015 von der FDA und der EMA zur Verwendung zugelassen. In unserem Land wird es ab 2018 registriert. Es kann bisher aus zwei Gründen verwendet werden:

  • Prävention von Schlaganfall, systemischer Thromboembolie und verminderter kardiovaskulärer Mortalität bei Patienten mit Vorhofflimmern;
  • Behandlung der akuten tiefen Venenthrombose (DVT) und / oder Lungenembolie.

Die Wirksamkeit und Sicherheit der Anwendung von Edoxaban gemäß den obigen Indikationen wurde in zwei Phase-III-RCTs untersucht: Hokusai-VTE und ENGAGE AF-TIMI 48. Ergebnisse von Hokusai-VTE, bei denen Edoxaban mit LMWH oder mit der Kombination von LMWH + Warfarin bei Patienten mit einer akuten Folge von DVT und verglichen wurde / oder Lungenembolie zeigten, dass die Therapie mit Edoxaban (60 mg 1 Mal / Tag) nach anfänglicher Behandlung von LMWH für 5-10 Tage nicht weniger wirksam war als die Standardbehandlung mit Warfarin bei Patienten mit einem breiten Spektrum venöser Thromboembolie-Episoden unterschiedlicher Schwere. Edoxaban zeigte auch eine geringere Blutungsrate im Vergleich zu Warfarin.

Die ENGAGE AF-TIMI 48-Studie (Vergleich mit Warfarin) untersuchte die Wirksamkeit und Sicherheit von Edoxaban als Mittel zur Verhinderung von Schlaganfall / systemischer Embolie bei Patienten mit AF unter Verwendung von zwei Dosierungen: 30 mg 2-mal / Tag oder 60 mg 1-mal / Tag. Den Ergebnissen zufolge ist Edoxaban Warfarin in Bezug auf die Prävention von Schlaganfall und systemischer Embolie nicht unterlegen, vorausgesetzt, die INR unter Warfarin ist gut kontrolliert (70% der INR bleiben im therapeutischen Bereich) und das Risiko einer starken Blutung ist signifikant geringer. Die American Heart Association (AHA) empfiehlt jedoch nicht die Verwendung von Edoxaban in einer Dosierung von 60 mg einmal täglich mit einer GFR über 95 ml / min, da im Vergleich zum gleichen Warfarin ein erhöhtes Risiko besteht, einen ischämischen Schlaganfall zu entwickeln. Studien zum Dosierungsschema sind noch nicht abgeschlossen.

Derzeit wurde eine geplante prospektive Studie ENSURE-AF durchgeführt, in der die Möglichkeit der Verwendung von Edoxaban zur Kardioversion bei Patienten mit AF ohne vorherige Verwendung von Antikoagulanzien untersucht wurde. Den Ergebnissen zufolge ist Edoxaban eine wirksame und sichere Alternative zur herkömmlichen 3-wöchigen Kombination von Enoxaparin / Warfarin für Patienten, bei denen eine elektive Kardioversion des Nicht-Ventil-AF durchgeführt wird. Die Einzeldosis (60 mg 1 Mal / Tag) ermöglicht eine frühe Kardioversion (AF mit fast demselben Sicherheitsprofil im Vergleich zu Warfarin). Die Forschung zur Suche nach Anwendungspunkten für dieses Medikament wird heute fortgesetzt. Es ist auch zu früh, um über spezifische Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der Einnahme zu sprechen edoxabana ist es daher wert, die allen PLA gemeinsame Nebenwirkung in Form eines erhöhten Risikos für die Entwicklung massiver oder klinisch signifikanter geringfügiger Blutungen zu berücksichtigen.

Nebenwirkungen und Kontraindikationen

Die mit der Einnahme von Rivaro- / Apixaban verbundenen Nebenwirkungen unterscheiden sich praktisch nicht von denen bei Verwendung anderer PLA. In folgenden Situationen ist Vorsicht geboten:

  • eine Abnahme der GFR von weniger als 15 ml / min (für Rivaroxaban);
  • eine Vorgeschichte von Leberversagen (Child-Pugh-Klasse C), eine Vorgeschichte von Überempfindlichkeit gegen Rivaroxaban, eine zweifache Zunahme von ALT / AST (für Apixaban);
  • Einnahme von Rivaro- / Apixaban zusammen mit potenten Cytochrom p450-Inhibitoren / Induktoren.

Eine häufige Nebenwirkung dieser Medikamente ist ein erhöhtes Risiko für latente oder offene Blutungen und infolgedessen die Entwicklung einer posthämorrhagischen Anämie. Die Einnahme von Rivaroxaban geht häufig mit Juckreiz, Hautausschlag und der Entwicklung einer subkutanen Blutung einher. Kopfschmerzen und Schwindel werden ebenfalls festgestellt (die Frage bleibt offen, ob sie primär sind oder Anzeichen einer versteckten Blutung sind). Die Einnahme von Apixaban sowie Dabigatran kann mit „gastritisähnlichen“ Beschwerden des Patienten einhergehen. Menorrhagie kann auf eine „besondere“ Nebenwirkung von Apixaban zurückgeführt werden. Wie oben erwähnt, kann bei Verwendung von PLA das Risiko der Entwicklung großer oder kleiner klinisch signifikanter Blutungen nicht ausgeschlossen werden. Empfehlungen für die Behandlung von blutenden Patienten mit Apixaban werden diesem Beitrag beigefügt (Abb. 10)..

Abbildung 10 | Richtlinien für die Behandlung von blutenden Patienten mit Apixaban.

Gegenmittel Therapie

Wie oben erwähnt, werden derzeit zwei weitere Gegenmittel untersucht, mit denen die Wirkungen von Apixaban - Andexanet alpha und des Gegenmittels "gegen alle" - Ciraparantag / Aripazin (PER977) - beseitigt werden können..

Andexanet alpha ist ein rekombinanter menschlicher Xa-Faktor, der dosisabhängig direkte Xa-Faktor-Inhibitoren mit der gleichen Affinität wie der native Xa-Faktor bindet (Abb. 11). Darüber hinaus ist es auch in der Lage, die Bindung von NMH und Fondaparinux mit Antithrombin III zu stören, wodurch sie von der Arbeit „abgeschaltet“ werden. Die ANNEXA-4-Studie (Phase III), in der sowohl das Wirksamkeitsprofil als auch die Sicherheit von Andexanet bei Patienten mit starken Blutungen während der Behandlung mit allen derzeit bekannten Xa-Faktor-Inhibitoren bewertet wurden, hätte der FDA Ende 2016 einen Grund geben müssen, dieses Gegenmittel zu unterstützen des Jahres. In diesem Zusammenhang wurde eine ähnliche Verzögerung bei der Registrierung des Arzneimittels gebildet, bleibt ein Rätsel.

Tsiraparantag ist ein positiv geladenes Molekül, das PLA über Wasserstoffbrücken bindet. Dieser Wechselwirkungsmechanismus wurde jedoch nicht vollständig bestätigt. Tsiraparantag bindet nicht an Plasmaproteine ​​und weist keine Arzneimittelwechselwirkungen auf, was sein unbestreitbarer Vorteil sein kann. Bisher wurden jedoch nur die Ergebnisse einer Phase-I-Studie veröffentlicht (die Stichprobe umfasste etwa 80 Personen). Daher ist es noch zu früh, um Schlussfolgerungen zu ziehen. Es bleibt zu hoffen und an den endgültigen Erfolg dieses Gegenmittels zu glauben.

Abbildung 11 | Der Wirkungsmechanismus von PLA-Gegenmitteln.

Abbildung 12 | Indikationen für die Verwendung von Gegenmitteln gegen die PLA.

Abbildung 13 | Indikatoren, die vor der Verabreichung eines Gegenmittels zu bewerten sind.

Abbildung 14 | PLA-Abbruchalgorithmus bei starken Blutungen.

Literatur Zu Dem Herzrhythmus

Symptome und Behandlung der Thrombophlebitis der Venen der unteren Extremitäten

Thrombophlebitis ist eine entzündliche Erkrankung der Gefäße des Venensystems, die aufgrund der Bildung eines Blutgerinnsels (Blutgerinnsel) im Lumen einer Vene auftritt.

Herzgefäße.

Arterien.
Die Blutversorgung des Herzens erfolgt über zwei Arterien: die rechte Koronararterie, a. Coronaria dextra und linke Koronararterie, a. Coronaria sinistra, die die ersten Zweige der Aorta sind.